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回顾与展望,李筱荣教授谈DR生物标志物的研究新进展

玻璃体视网膜  作者:国际眼科时讯  2021/6/7 16:08:00
国际眼科时讯版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。
内容概要:来自天津医科大学眼科医院的李筱荣教授为我们系统性回顾了DR生物标志物的发展历程,并对其未来的走向进行了展望。

 编者按:糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是我国重要的公共卫生问题。据国际糖尿病联盟(IDF)发布的最新糖尿病地图显示,我国的糖尿病人群居世界第一,高达1.14亿人口,其中约30%的糖尿病患者患有DR。DR作为一种可防性致盲性眼病,其关键在于早期预防,由此产生的DR生物标志物得到了广泛的研究。在Retina China 2021会议期间,来自天津医科大学眼科医院的李筱荣教授为我们系统性回顾了DR生物标志物的发展历程,并对其未来的走向进行了展望。

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积极寻找DR生物标志物,更好把握DR的早期干预
 
全球DR的总患病率大约为27.9%(22%-37%),并且患病率与糖尿病病程密切相关:病程在10年以上者,DR的患病率约为55.2%;而病程在10年以下者,患病率约为12.6%。在DR患者中,约30%发生糖尿病黄斑水肿,相当大一部分患者(3.3%-7.4%)最终发展至严重PDR,造成视力的不可逆性损害。
 
DR的致盲性具有以下特点:可防不可治盲、难治性致盲眼病、早期发现和早期干预的社会经济学效益最高。李教授强调,寻找DR进展的生物标志物、对疾病进行早期干预显得尤为重要。
 
生物标志物(Biomarker)是一种客观测定和评价的指标,反应机体在普通生理、病理或治疗过程中的某种特征,可用于诊断疾病、判断疾病分期、评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。作为理想的生物标志物,应当具备易于检测、无创、可预测疾病进展、机制、转归及提供干预手段等特点。
 
目前DR生物标志物的分类可来源于泪液、房水、玻璃体液、视网膜、血液和尿液,类型也包括影像学、生化、组学等,详见下表:
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研究DR生物标志物的意义还在于,可指导临床表型的分类、诊疗随访方案的确立以及预后评价。根据表型,临床将DR分为三型:变性型、炎症渗漏型、新生血管型。
 
变性型是慢性高血糖造成普遍的组织细胞凋亡,以视网膜和血管组织细胞加速凋亡为特点,进展缓慢,通常只需观察;
 
炎症渗漏型是以炎症和血视网膜屏障破坏为特点,表现为视网膜血管渗漏、炎症细胞浸润以及视网膜水肿增厚,需要进行抗炎、抗VEGF治疗;
 
新生血管型以缺氧、毛细血管闭塞、视网膜无灌注区形成、继发新生血管形成为特点,需要进行抗VEGF治疗。可见不同的表型分类对应不同的进展、不同的治疗、不同的预后。
 
经典DR生物标志物——糖化血红蛋白
 
糖化血红蛋白(HbA1c)是目前与DR发生率和进展相关的唯一有效生物标志物,长期HbA1c水平升高可增加DR患病风险或加快疾病进程。I型糖尿病随机对照干预实验(DCCT)结果发现,若T1DM患者中HbA1c控制在7.2%,则6.5年时间内DR发生率降低76%、进展率降低54%;英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果显示,T2DM血糖控制良好患者,DR发生率降低25%,并且HbA1c每减少1%,降低40%进展为DR和25%进展为威胁视力的DR(VTDR)的风险。
 
但李教授指出,HbA1c仍存在严重不足。HbA1c仅能解释整个研究人群中 11%的视网膜病变风险变化。HbA1c值相同者,血糖峰值的幅度和持续时间存在较大差异,这就导致短暂性高血糖未引起HbA1c变化,但可引起促炎基因持续表达。因此,HbA1c不能完全预测DR进展,探索和识别新的DR生物标志物至关重要。
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探索新型DR生物标志物基因组学生物标志物
 
DR是一种多基因相关性疾病,存在明显的家族聚集性。并且DR易感性与等位基因变异相关,因此基因组学的发展有助于揭示遗传因素对DR的影响。全基因组关联研究(GWAS)显示,日本人群中发现了CEP162基因附近的SNP(rs9362154),澳大利亚、英国的I型和II型糖尿病白种人群以及印度II型糖尿病人群中发现了GRB2基因附近的SNP(rs9896052)。但目前尚未发现可在多个人群基因组中得到复制验证的基因。
 
李教授指出,表观遗传学说可能解释了高血糖对视网膜的长期有害影响。高血糖诱导恢复正常后,导致视网膜持续损伤的表观遗传修饰被认为是代谢记忆。例如,DNA甲基化是一种可遗传的细胞记忆表观遗传修饰,与DR发生和DR严重程度相关。
 
转录组学生物标志物——miRNA
 
miRNA为小分子非编码RNA,可通过与mRNA结合控制转录后基因表达,促进mRNA降解和抑制蛋白翻译。研究表明,miRNA参与调控DR视网膜新生血管形成和炎症反应,靶向调节miRNA水平可延缓DR进展。其中,miRNA-451a、miRNA-3197、miRNA-2116-5p等可作为DR的转录组学生物标志物。
 
值得注意的是,miRNA-451a还可作为PDR的生物标志物。增殖膜是PDR的致盲因素,根据增殖能力可分为活膜、死膜、混合膜。有研究对PDR的增殖膜进行miRNA芯片检测,筛查差异表达miRNA。结果显示,活膜miRNA-451a表达水平升高,PDR患者玻璃体miRNA-451a表达水平升高,证明miRNA-451a提示增殖性病变,可作为PDR的生物标志物。进一步机制研究发现,miRNA-451a可降低RPE细胞线粒体代谢功能,负向调控ATF-2表达,调节RPE的增殖和迁移。

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蛋白质组学生物标志物——血浆外泌体蛋白
 
李教授指出,血浆外泌体是DR良好生物标志物的主要来源,其特点表现为稳定、新型、特异、不含血浆高丰度蛋白。蛋白质组学技术可揭示蛋白质功能和相互作用规律,有助于疾病诊断性生物标志物和治疗靶标的探索。蛋白质组学助力发现外泌体中的蛋白成分,已作为癌症、阿尔兹海默症、糖尿病的生物标志物。目前,高通量蛋白质组学技术也已广泛应用于DR研究,通过对泪液、房水、玻璃体、视网膜、血液等样本进行分析,可发现DR患者与对照组间有重要意义的差异表达蛋白。
 
既往研究表明,血浆外泌体携带补体成分参与DR血管渗漏及炎症进程。DR患者血浆外泌体蛋白质组学研究初步结果显示,差异表达蛋白与血小板激活、细胞粘附、紧密连接、补体激活经典通路相关。其中钙卫蛋白(S100A8/S100A9)、肿瘤坏死因子诱导蛋白8(TNFAIP8)在PDR患者血浆外泌体中表达显著升高,同时也在DR患者玻璃体中表达显著升高。表明,血浆外泌体蛋白与玻璃体中蛋白变化趋势一致。

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进一步机制研究发现,血浆外泌体TNFAIP8可于离体水平促进视网膜微血管内皮细胞增殖,而S100A8在糖尿病大鼠视网膜中表达增加,表明炎症过程参与DR发生和进展。综上所述,血浆外泌体蛋白具有成为DR眼内增殖性改变和炎症反应生物标志物的潜力。
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影像学生物标志物
 
影像学生物标志物具有无创、成本低、易于检测的特点。李教授指出,由于视网膜神经退化可出现于DR早期,导致微血管异常,因此聚焦于神经结构和功能的影像学检查将有助于DR的早期诊断。欧洲糖尿病视网膜病变早期治疗联盟(EUROCONDOR)的研究表明,多焦点视网膜电图(mfERG)和谱域光学相关断层扫描(SD-OCT)分别是评估DR视网膜神经功能和结构改变的有效手段:mfERG用于评估功能,P1振幅下降、P1潜伏时间延长提示异常;SD-OCT用于评估结构,黄斑神经节细胞层内丛状层(GCL-IPL)和视乳头周围神经纤维层(RNFL)变薄反映神经缺失。评估DR时,mfERG应用最广泛的指标是P1 潜伏时间,在没有明显眼底异常的II型糖尿病患者中,60%左右的患者mfERG发生了变化。因此,两种检查手段相结合可综合评价视网膜神经退化程度。
 
微动脉瘤转归率的价值也在逐步提升。微动脉瘤转归率指微动脉瘤形成和消失率,为一动态过程,表明血管闭合和损伤的进展。在前瞻性研究和回顾性研究中均证实,微动脉瘤转归率增高与DR病程进展密切相关,可作为DR极具价值的生物标志物。
 
未来展望
 
最后,李教授总结,DR生物标志物的意义在于,其可有助于可靠和及时地识别高风险个体,以便尽早治疗;并可用于疾病诊断,针对特定患者的疾病过程进行高效干预;因此,DR生物标志物是个体化医疗的关键。
 
当然,目前DR生物标志物的研究仍存在诸多问题,例如:一些新的生物标志物仍然只作为研究工具,并没有改变临床实践;大多数生物标志物仍然缺乏在多个独立群体中的复制,且应用价值没有超过HbA1c等现有DR生物标志物;部分生物标志物的检测方法是侵入性的,未来可继续探索无创的生物标志物。
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无论如何,对DR生物标志物的积极探索,对其目前研究所存在的瓶颈逐个击破,有助于为DR早期干预提供更有利的线索,降低DR患者的视力损害,为其守护更高的视觉质量和更佳的生活质量。

专家简介
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李筱荣 教授
 
天津医科大学眼科医院院长、眼视光学院院长、眼科研究所所长。政府特殊津贴专家、教授、医学博士、博士生导师。天津市劳动模范、天津市优秀共产党员、天津医科大学跨世纪人才。中华医学会眼科学分会专家会员,中华医学会眼科学分会眼底病学组委员,天津市医学会眼科学分会副主任委员,中国医师协会眼科医师分会常务委员,新加坡眼科研究所高级临床科学家。主持国家自然科学基金5项,省部级课题6项。在国内外顶级杂志发表专业论文290余篇,包括SCI文章77篇,在眼科学基础研究最高影响因子杂志IOVS作为通讯作者发表三篇论文。获国际奖项(防盲治盲方面)2次、中华医学科技奖三等奖1项、天津市科技进步二等奖1项、三等奖2项、天津市自然科学奖三等奖1项,2015年荣获全国眼底病十大进展之一。国家级专利8项。主编、副主编、参编专著27部,2016年作为主编编写国家卫计委“十三五”本科规划教材《眼病学》。自1998年至今,共指导硕士研究生96人,博士研究生54人,博士后2名,目前均已顺利出站。

 
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